Nuevo suministro de energía puede proteger los nervios de la neuropatía diabética o inducida por quimioterapia

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Un equipo de investigación, apoyado por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de Estados Unidos, ha descubierto que las condiciones que se sabe que causan daño nervioso, o neuropatía, interrumpen un proceso crucial de transferencia de energía entre células de soporte especiales llamadas células gliales satélite (SGC) y las neuronas sensoriales que rodean. Los investigadores descubrieron que la maquinaria productora de energía de las células, conocida como mitocondrias, se transfiere a través de pequeños tubos que se forman entre las SGC y las neuronas. Encontraron que esta transferencia se obstruyó en modelos animales de quimioterapia y diabetes, mientras que restaurarla atenuó el comportamiento del dolor y promovió la regeneración nerviosa después de una lesión en los nervios.

Los resultados del estudio resaltan una nueva vía para posibles tratamientos de la neuropatía y brindan información sobre cómo se alimentan algunas de las células del cuerpo que más energía consumen.

“Las neuronas sensoriales pueden extenderse desde cerca de la columna vertebral hasta las puntas de los dedos de las manos y los pies”, afirmó el autor principal del estudio, el Dr. Ru-Rong Ji, profesor de anestesiología y neurobiología y director del Centro de Medicina Traslacional del Dolor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke, Durham, Carolina del Norte. “Cuando se activan, transportan señales a gran distancia, por lo que estas células tienen una demanda energética particularmente alta”.

Aunque no está claro cómo estas grandes células logran mantener su energía, Ji y sus colegas sospechan que podrían depender de un miembro del equipo de apoyo del sistema nervioso periférico. Las células gliales satélite (CGS), que ya se sabe que proporcionan nutrientes, amortiguación y otros tipos de soporte a las neuronas sensoriales, parecían ser las principales candidatas.

Investigaciones anteriores han demostrado que las células de soporte neuronal son capaces de intercambiar mitocondrias entre sí, pero la evidencia de que esto ocurre en organismos vivos ha sido limitada.

Para este nuevo estudio, los autores buscaron determinar si este fenómeno podría estar relacionado con las CGS y las neuronas que envuelven dentro de grupos de células cerca de la columna vertebral, llamados ganglios de la raíz dorsal. Para comenzar, cultivaron células de ratón de ambos tipos juntas en una placa y utilizaron una técnica de imágenes de alta resolución para obtener una primera visión de la cadena de suministro en las células neuronales periféricas. Posteriormente, con un tipo diferente de microscopía, visualizaron la transferencia mitocondrial dentro de estructuras tubulares en ganglios de la raíz dorsal completos de ratones.

“Las imágenes son bastante impactantes. Incluso se pueden ver protuberancias en los conductos intercelulares por donde transitan las mitocondrias”, dijo Ji.

Mediante experimentos adicionales, el equipo confirmó que las mitocondrias también viajan a través de estos nanotubos tunelizadores, o TNT, en ratones vivos y demostró que estos tubos son necesarios para regular el dolor. Los investigadores también descubrieron que las CGS eran las principales iniciadoras de la formación de los tubos, lo que significa que la transferencia mitocondrial era principalmente unidireccional, de las CGS a las neuronas.

Los investigadores profundizaron en el papel de la transferencia mitocondrial observando cómo este proceso en ratones se veía afectado por la lesión nerviosa. El equipo descubrió que las neuronas más pequeñas eran las primeras en perder mitocondrias tras la lesión; las CGS parecían favorecer la alimentación de las células más grandes, ofreciéndoles mayor protección. La particular vulnerabilidad de las neuronas más pequeñas a la pérdida de energía podría explicar en parte por qué el daño a las fibras nerviosas pequeñas de la piel es tan común entre las neuropatías crónicas, en concreto la neuropatía de fibras pequeñas.

También examinaron los ganglios de la raíz dorsal humanos y descubrieron que este proceso de transferencia no se limita a los ratones. Al comparar tejido de donantes con y sin diabetes, los autores descubrieron que las CGS diabéticas transfirieron una cantidad significativamente menor de mitocondrias a las neuronas. Sus resultados hasta el momento indicaban que la diabetes y algunos agentes quimioterapéuticos pueden bloquear la transferencia mitocondrial, agotando así las reservas de energía del nervio y propiciando la lesión nerviosa. Posteriormente, se propusieron determinar si restaurar la transferencia mitocondrial revertiría estos efectos.

Para averiguarlo, indujeron afecciones diabéticas o similares a la quimioterapia en dos grupos distintos de ratones. Posteriormente, los investigadores recolectaron y transfirieron células SGC humanas sanas al modelo de diabetes y células SGC de ratones sanos al modelo de quimioterapia. Ambos experimentos demostraron que las células SGC transferidas aumentaron el umbral del dolor de los animales.

El equipo obtuvo resultados similares al aislar primero las mitocondrias de las células madre de la sangre (CGS) y luego transferir los orgánulos aislados a los modelos animales. Además de mejorar el umbral del dolor, el equipo también demostró que el tratamiento podría restaurar pequeñas ramificaciones nerviosas en el modelo de diabetes.

Estos resultados iniciales son prometedores y podrían abrir un nuevo canal para el tratamiento de la neuropatía. Sin embargo, los científicos señalan que aún queda mucho por aprender sobre la transferencia mitocondrial. Por ejemplo, ¿participa un tipo de célula análogo a las CGS, conocidos como astrocitos, en un proceso similar para impulsar las neuronas del cerebro y la médula espinal?

“Solo hay una manera de averiguarlo”, dijo Ji. “Esta y otras preguntas guiarán nuestro análisis a continuación”.

Cita
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El estudio Mitochondrial transfer from glia to neurons protects against peripheral neuropathy (La transferencia mitocondrial de la glía a las neuronas protege contra la neuropatía periférica) fue publicado en Nature. Autores: Jing Xu, Yize Li, Charles Novak, Min Lee, Zihan Yan, Sangsu Bang, Aidan McGinnis, Sharat Chandra, Vivian Zhang, Wei He, Terry Lechler, Maria Pia Rodriguez Salazar, Cagla Eroglu, Matthew L. Becker, Dmitry Velmeshev, Richard E. Cheney & Ru-Rong Ji

Agradecimientos
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Este estudio fue financiado por los Fondos de Investigación de Anestesiología de la Universidad de Duke, las subvenciones R01NS13181201A1 y R61NS138215 del NIH y las subvenciones W81XWH-21-1-0885, W81XWH-21-1-0756, W81XWH-22-1-0267 y W81XWH-22-1-0646 del Departamento de Defensa (DoD) otorgadas a R.-R.J. M.L.B. fue financiado parcialmente por la subvención W81XWH-22-1-0645 del DoD. Las opiniones, interpretaciones, conclusiones y recomendaciones son las de los autores y no reflejan necesariamente las opiniones del Departamento de Defensa. M.P.R.S. fue financiado por una beca Paul y Daisy Soros y una beca Gilliam del HHMI. C.E. cuenta con el apoyo de los esfuerzos conjuntos de la Fundación Michael J. Fox (MJFF) y la iniciativa Aligning Science Across Parkinson’s (ASAP). MJFF administra la subvención (ASAP-020607 a C.E.) en nombre de ASAP y la Fundación Michael J. Fox. C.E. también es investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI). R.E.C. recibió el apoyo de la subvención R01GM134531 de los NIH. D.V. recibió apoyo de los Fondos de Investigación en Neurobiología de la Universidad de Duke y la subvención R00MH121534 de los NIH. Agradecemos a las Instalaciones Centrales de Microscopía Óptica de la Universidad de Duke por su ayuda con la microscopía confocal y la microscopía de súper resolución, a las Instalaciones de Instrumentación de Materiales Compartidos de la Universidad de Duke por su apoyo con SEM, y al Centro de Microscopía Electrónica y Tecnología a Nanoescala del Departamento de Patología de Duke por su ayuda con TEM. El microscopio de superresolución Zeiss ELYRA7, instalado en el Centro de Microscopía Óptica de la Universidad de Duke, fue financiado por la Subvención de Instrumentación Compartida 1S10OD28703-01 de los NIH. Los elementos de dibujos animados se crearon con BioRender bajo un acuerdo de licencia.