Una herramienta que utiliza la luz para modular la plasticidad cerebral abre nuevas vías prometedoras para tratar la enfermedad de Huntington

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La plasticidad sináptica, es decir, la capacidad del cerebro de modificar las conexiones entre neuronas para favorecer el aprendizaje, es una de las funciones neuronales que se ve profundamente alterada en la enfermedad de Huntington, con un impacto directo en el funcionamiento cerebral. Investigadores de la Universidad de Barcelona han utilizado una innovadora herramienta optogenética que muestra cómo los astrocitos, un tipo de células del cerebro tradicionalmente consideradas de apoyo, también influyen en esta plasticidad cerebral y, además, se encuentran alterados en la enfermedad de Huntington. Estos resultados, basados en modelos animales, abren nuevas vías para abordar esta enfermedad neurodegenerativa de origen genético.

Sección de la corteza cerebral en la que se identifican astrocitos en rojo, núcleos celulares en azul, células que expresan DdPAC en verde y astrocitos que expresan DdPAC en amarillo. Estos últimos son los que se activan en presencia de luz roja. Crédito de la imagen: Universidad de Barcelona

El estudio, publicado en la revista iScience, lo dirige Mercè Masana, profesora de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB e investigadora del Instituto de Neurociencias (UBneuro), del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y del Área de Enfermedades Neurodegenerativas del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERNED). También han participado investigadores de la Universidad de Vic - Universidad Central de Cataluña (UVic-UCC), la Plataforma de Proteómica de Navarrabiomed, la Universidad Aston (Reino Unido), la Universidad de Oulu (Finlandia), el Instituto de la Visión (Francia) y la Universidad de Bayreuth (Alemania).

De izquierda a derecha, los investigadores de la UB Jordi Alberch, Laia Sitjà, Mercè Masana, Maryam Givehchi, Manuel Rodríguez y Valentina Bova. Crédito de la imagen: Universidad de Barcelona

Optogenética para descifrar mecanismos de disfunción cerebral
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La plasticidad sináptica depende en gran parte de la señalización de la proteína AMPc (adenosina monofosfato cíclico), pero aún se desconoce qué papel tiene la AMPc de los astrocitos en este proceso. Para averiguarlo, los investigadores han estudiado los efectos de esta proteína en astrocitos de ratones sanos y en un modelo de ratón con la enfermedad de Huntington, empleando por primera vez en organismos complejos una herramienta optogenética que permite controlar estas moléculas con la luz.

«En este modelo in vivo de ratón hemos utilizado una proteína fotorreceptora llamada adenilato-ciclasa fotoactivable (DdPAC), capaz de aumentar los niveles de AMPc cuando se ilumina con luz roja y de desactivarla con luz infrarroja lejana, lo que permite un control temporal y regional muy específico de esta vía», explicó Mercè Masana.

Los resultados muestran que la activación de AMPc en astrocitos potencia la plasticidad sináptica en neuronas. Además, los investigadores han comprobado que la manipulación selectiva de esta vía de señalización en astrocitos corticales tiene «un impacto múltiple: molecular, con cambios a nivel de proteína; celular, con la liberación de glutamato y la potenciación neuronal; en el circuito celular, con el aumento del flujo sanguíneo cortical, y en el comportamiento, con una mejora del aprendizaje motor», destacó la investigadora.

También han observado diferencias en el modelo de ratón de Huntington, como una respuesta hemodinámica más marcada que en los animales sanos. Según el equipo investigador, estos resultados indican que los astrocitos —y en particular la señalización a través de la AMPc— no responden del mismo modo que en condiciones normales y que su función reguladora de la plasticidad sináptica se encuentra desajustada en la enfermedad de Huntington.

Según los investigadores, estos descubrimientos ponen de manifiesto «que los astrocitos tienen un papel mucho más activo de lo que se pensaba en el funcionamiento y la disfunción del cerebro, y que entender cómo la señalización de AMPc se ve alterada en estos procesos puede abrir nuevas vías para el desarrollo de terapias más específicas y efectivas para la enfermedad de Huntington».

Vía común en múltiples enfermedades
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Esta investigación podría tener implicaciones relevantes en diversas patologías neurodegenerativas. **«Como esta vía de señalización está alterada en muchas de estas enfermedades, podría ayudar a comprender mejor cómo estos desequilibrios contribuyen a la disfunción cerebral en cada una»****, señaló Masana.

La herramienta optogenética utilizada en el estudio también puede tener un impacto significativo en este ámbito. «La ventaja principal respecto a otras proteínas fotorreceptoras utilizadas en optogenética o técnicas como la quimiogenética es que permite un control temporal y espacial muy preciso, y al mismo tiempo la modulación de vías de señalización más complejas, capaces de alterar la función celular a largo plazo. Además, tiene el potencial de ser utilizada de manera no invasiva», apuntó la investigadora.

Estas características hacen posible modular de forma controlada los niveles de AMPc en regiones o tipos celulares concretos, «un enfoque que podría contribuir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas no solo para la enfermedad de Huntington, sino también para otras patologías en las que el aumento de AMPc tenga efectos beneficiosos sobre la función neuronal o glial», concluyó Masana.

Cita
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El estudio Photoactivated adenylyl cyclase in cortical astrocytes promotes synaptic potentiation and reveals alterations in Huntington’s Disease (La adenilato ciclasa fotoactivada en astrocitos corticales promueve la potenciación sináptica y revela alteraciones en la enfermedad de Huntington) fue publicado en iScience. Autores: Sitjà-Roqueta, Laia; Ngum, Neville M.; Zherebtsov, Evgenii A.; Küçükerden, Melike; Givehchi, Maryam; Bova, Valentina; Delicata, Francis; Anaya-Cubero, Elena; Santamaría, Enrique; Fernández-Irigoyen, Joaquín; Conde-Berriozabal, Sara; Castañé, Anna; Sokolovski, Sergei; Rafailov, Edik; Rodríguez, Manuel J.; Alberch, Jordi; Dalkara, Deniz; Möglich, Andreas; Bykov, Alexander; Meglinski, Igor; Parri, H. Rheinallt; Masana, Mercè.
El artículo A light-based modulation tool for brain plasticity opens promising avenues for treating Huntington’s disease fue publicado en el sitio web de la Universidad de Barcelona.